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小說開始於肯塔基州農場主亞瑟·謝爾比正面臨著將因欠債而失去其田地的困境。儘管他與她的妻子(埃米莉·謝爾比)對待他們的奴隸十分友善,但謝爾比還是決定將幾名奴隸賣給奴隸販子來籌集他急需的資金。被賣掉的奴隸有兩名:其一為湯姆叔叔,一位有著妻子兒女的中年男子;其二為哈里,是埃米莉的女仆伊麗莎的兒子。埃米莉並不喜歡這個主意,因為她曾經對其女仆許諾說,她的兒子絕對不會被賣掉;而埃米莉的兒子喬治·謝爾比也不願意讓湯姆離開,因為他把湯姆視為自己的良師益友。當伊麗莎無意中聽到謝爾比夫婦打算將湯姆與哈里賣掉的對話后,伊麗莎決定帶著她的兒子逃跑。小說中描寫到,伊麗莎作出這一決定並非是因為受到身體上的虐待,而是出於害怕失去她唯一幸存的孩子(她曾因流產而失掉了兩個孩子)。伊麗莎在深夜里動身出發,並給她的女主人留下了一張致歉的紙條。
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